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低温电子显微镜的世界纪录分辨率

2020-10-28 07:56| 发布者: 安之竹| 查看: 2085| 评论: 0

摘要: 来自哥廷根马克斯·普朗克生物物理化学研究所的Holger Stark和他的团队已经突破了低温电子显微镜的一个关键分辨率障碍。这是他的团队第一次成功地观察到蛋白质结构中的单个原子,并且用这种方法拍摄了最清晰的图像。

一种带灰色突出的酪氨酸侧链的硫磷蛋白(黄色)的一部分。氨基酸酪氨酸由几个原子组成,在结构中可以单独识别(红色网格结构)。资料来源:MPI f.生物物理化学/ Holger Stark

 

来自哥廷根马克斯·普朗克生物物理化学研究所的Holger Stark和他的团队已经突破了低温电子显微镜的一个关键分辨率障碍。这是他的团队第一次成功地观察到蛋白质结构中的单个原子,并且用这种方法拍摄了最清晰的图像。这些详细的见解使我们更容易理解蛋白质是如何在活细胞中工作或引起疾病的。这项技术将来还可以用于开发新药。

 

COVID-19大流行爆发以来,世界各地的科学家一直在研究新型冠状病毒重要关键蛋白的三维结构。他们的共同目标是找到一种能有效对抗病原体的活性化合物的结合点。

 

其中一种方法是低温电子显微镜(cryo-EM),它可以使生物分子的三维结构可见。由于它们在结构上高度灵活,这不是一项简单的任务。为了在不破坏模糊分子的情况下捕获它们,将它们极快地冷却下来,或者说是电击冻结。冷冻的样品随后被电子轰击,结果图像被记录下来。这样就可以计算分子的三维结构。这项技术的三位先驱,Jacques Dubochet, Joachim FrankRichard Henderson,因开发低温电子显微技术在2017年获得了诺贝尔化学奖。

 

分辨率的世界纪录允许看到蛋白质中的单个原子

 

Stark和他的团队现在已经突破了低温电子显微镜的分辨率障碍,他们新开发了一种独特的低温电子显微镜。“我们在我们的设备上安装了两个额外的电子光学元件,以进一步提高图像质量和分辨率。这确保了光学镜头的成像误差,即所谓的像差,不再影响结果”马克斯·普朗克负责人解释说。他的博士生Ka Man Yip补充:“电子显微镜是光学仪器,在物理上类似照相机。电子显微镜的像差对低温电子显微镜的影响,在很大程度上照相机的像差对摄影的影响一样。为了提高图像质量,避免像差误差是至关重要的。

 

利用这种新的显微镜,科学家们已经拍摄了超过100万张去铁铁蛋白的图像,以1.25埃的分辨率绘制分子结构。一埃相当于一毫米的百万分之一。结构生物学家Stark解释说:“我们现在可以看到蛋白质中的单个原子——这是我们这个领域的一个里程碑。对我们来说,这就像把超级眼镜放在显微镜上。新的结构揭示了以前从未见过的细节:我们甚至可以看到氢原子的密度和单个原子的化学修饰。”

 

英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的同事们也证明了低温电子成像在高分辨率3-D蛋白质结构成像方面的巨大潜力。他们用不同的方法获得了类似的高分辨率。研究者说:“现在可以想象低温电子显微镜在将来甚至可以达到亚原子的分辨率

 

基于结构的药物设计基础

 

但是,用这种前所未有的原子分辨率来研究蛋白质结构有什么好处呢? 要了解人造机器是如何工作的,就必须直接观察其部件的工作情况。蛋白质——活细胞的纳米机器——也是如此。为了了解它们是如何完成任务的,我们必须知道蛋白质所有原子的确切位置。

 

这种详细的见解也适用于基于结构的药物设计。例如,药物化合物是通过与病毒蛋白结合并阻断其功能的方式定制的。但是抑制的潜在机制是什么呢? 研究人员只有在原子水平上观察化合物和病毒蛋白是如何相互作用的,才能阐明和理解这一点。这些新颖的见解有助于改进药物的分子结构,减少副作用。Stark说:“随着突破了低温电子显微镜的分辨率障碍,这项技术已经达到了对药物开发的好处显而易见的水平。

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