Nanoscope的MCO光遗传学疗法用于视力恢复 视力丧失可能是许多不同情况的结果，遗传性视网膜疾病被认为是发达国家最常见的失明原因。尽管还开发了使用几种不同类型的视网膜植入物的重要外科手术，但管理往往涉及支持性措施而不是治疗。 光遗传学，其中神经元或其他细胞的活动受到入射光的影响，可以提供更有吸引力的解决方案。有可能使用光遗传学方法使视网膜的二级和三级神经元对光敏感，从而使它们能够有效地取代导致视力丧失的退化或功能失调的受体。 该主题是 1 月在 SPIE Photonics West 举行的光遗传学和光学操作会议的主题，Samarendra Mohanty 和 Nanoscope 的团队向与会者更新了治疗不同视网膜疾病领域的最新突破。 “光遗传学可以使幸存的神经元感光，从而取代无功能的感光器的感光功能，”Mohanty 评论道。 “要使它们具有适当的光敏性，例如对宽带环境环境敏感，取决于适当的分子工程以及光遗传学探针的敏感性。 “我们使用的视蛋白，使用腺相关病毒 (AAV) 作为载体传递，必须足够敏感，以便神经元可以在低光水平下被激活而不会引起光毒性。涉及从微生物设计的分子的光遗传学通常用作单组分系统，而人类的自然视觉转导涉及多个分子的相互作用，因此视蛋白动力学必须足够快以允许对移动场景进行视觉处理，”Mohanty 补充道。 视蛋白方法面临的挑战是在一个实际系统中具有所有理想特性，例如高灵敏度、宽光谱响应和快速开关响应。 Nanoscope Technologies 开发了一种名为 Multi-Characteristic Opsin 的视蛋白，其中独特的结构——与配体和增强剂偶联的跨膜离子通道——据说会导致独特的作用机制。目的是使光遗传学视力恢复的动态范围接近自然眼睛中使用的几种互补机制的动态范围。 “另一个问题与视蛋白的传递有关，以便在不引起炎症的情况下在靶细胞中实现高转导，”Mohanty 说。 “我们的高剂量 AAV 载体在很长一段时间内表现出有限且控制良好的炎症，而其他高剂量的病毒载体可能会导致长期的不良反应。因此需要对其进行严格的研究和控制，”Mohanty 说。 正在应对的挑战 其他视力恢复方法可以采用视蛋白和外部设备的组合。虽然 Nanoscope Technologies 采用的光遗传学方法不需要使用任何强化护目镜，而是利用视蛋白的定制特性，但替代方法可以使用眼镜作为组合光学平台的一部分，旨在通过相机和中继捕捉外部场景它作为扫描光束到达视网膜。在这些联合治疗方法中，控制所传递的光的脉冲和强度至关重要，通常利用当前的光子学技术（如 MEMS 设备、传感器和图像处理算法）来提高整体性能。 加州大学伯克利分校的 Ehud Isacoff 评论说：“这些疗法的一些版本使用光增强护目镜，而另一些则使用智能护目镜来改变光模式，像通常在上游视网膜回路中发生的那样对其进行调节，”他将讨论会议期间使用视杆和视锥蛋白进行光遗传学视力恢复。 “我们需要一个足够灵敏的系统，可以在室内光线和标准计算机显示器上工作，提供高敏锐度，并且足够快以防止物体或周围运动时出现模糊。基因传递必须尽可能多地跨越视网膜尽可能地选择，同时对密集表示的细胞类型也有选择性，以提供敏锐度，”Isacoff 说。
光遗传学方法不需要使用任何强化护目镜 使用光化学物质后，它们必须表现出持久的缓慢释放，以尽量减少注射频率。 如果证明有不良影响，整个视力恢复系统必须能够关闭，并且理想情况下应该是可升级的。 “挑战清单令人生畏，”伊萨科夫评论道。 “但我们正在到达那里，我们已经扫清了通往其他地方的道路。” 具有临床意义的视力改善 根据 Samarendra Mohanty 的说法，使用光学设备和视蛋白进行联合治疗的障碍是确保长期使用的光毒性受到限制。另一个挑战是将投影的模拟光束与视网膜中的视蛋白转导细胞相匹配，这些细胞可以是斑片状的，也可以是环形排列的。该系统甚至可能需要跟踪眼球运动并同时相对于视网膜的转换区域重新定位扫描光束。 2021 年，Nanoscope 公布了一项临床试验的结果，该公司的光遗传学基因疗法为 11 名因视网膜色素变性失明的患者恢复了具有临床意义的视力。据该公司称，这些结果代表了光遗传学治疗实现的第一个具有临床意义的功能改善，预计还会有进一步的积极结果。 该公司当时指出：“我们处于后期临床开发计划中，这是一项在美国进行的多中心双盲随机试验，拥有非常令人兴奋的数据，应该可以加快将治疗带给患者的速度。” “通过我们的多特征视蛋白和病毒/非病毒递送平台，我们希望解决视网膜严重退化或部分退化的广大患者群体。” 除了在恢复失明者视力方面取得的进展外，光遗传学还可以解决视网膜部分退化的患者，解决干性 AMD 的地理萎缩问题，从而解决另一种广泛遇到的疾病。这将只需要将视蛋白递送定位到萎缩区域。 “我们开发了一种 OCT 引导的光学非病毒递送方法，将视蛋白编码基因递送到视网膜的目标区域，”Mohanty 评论道。 “这消除了使用病毒衣壳可能引起的炎症，并且还允许我们在这些进行性视网膜退行性疾病的相同和新进化的萎缩区域重新给药受试者，或提供改进的视蛋白。” |
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